Het groeiend aantal voorschriften van de dipeptidyl peptidase-4 remmers (DPP-4-remmers) in de huisartsenpraktijk wekt de indruk dat deze orale bloedglucoseverlagende middelen een belangrijke bijdrage leveren aan de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2. DPP-4-remmers remmen de afbraak van incretinehormonen door het enzym DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van glucagon like peptide type 1 (GLP-1) en glucagon dependent insulinotropic peptide (GIP) stijgen. Dit resulteert in een glucoseafhankelijke verhoging van de insulinesecretie door de bètacellen en remming van de glucagonafgifte door de alfacellen van de pancreas.
De communicatie van de farmaceuten over deze middelen liegt er niet om: ‘DPP-4-remmers geven geen hypoglykemieën’, ‘deze middelen geven gewichtsreductie’ en ‘DPP-4-remmers zijn effectief in het verlagen van het HbA1c’. Bij de positionering suggereert men dat met de komst van DPP-4-remmers behandeling met sulfonylureumderivaten obsoleet is geworden. De vraag is echter in hoeverre deze beweringen juist zijn.
Onderzoek
Een in oktober 2012 gepubliceerd systematisch literatuuroverzicht waarin men alle beschikbare antidiabetica onderzocht, relativeert de vermeende gunstige effecten van de DPP-4-remmers.1 In een Cochrane-review uit 2008 was het gemiddelde HbA1c -0,7% (95%-BI -0,8 – -0,6) lager in de sitagliptinegroep en -0,6% (95%-BI -0,7 – -0,5) lager in de vildagliptinegroep vergeleken met placebo.2 Een andere review uit 2012 vergeleek DPP-4-remmers met metforminemonotherapie of met metformine gecombineerd met andere antidiabetica.3 Primaire uitkomstmaat was de verandering in het HbA1c. Vergeleken met metforminemonotherapie gaven DPP-4-remmers een minder sterke HbA1c-daling (0,20; 95%-BI 0,08-0,32). DPP-4-remmers reduceerden het HbA1c minder sterk dan GLP-1-agonisten (0,49; 95%-BI 0,31-0,67), reduceerden het ongeveer even veel als pioglitazon (0,09; 95%-BI -0,07-0,24) en lieten geen voordeel zien ten opzichte van sulfonylureumderivaten (RR ten gunste van sulfonylureumderivaten 1,06; 95%-BI 0,98-1,14).
Het beeld dat DPP-4-remmers gewichtsreductie geven, moeten we nuanceren. Sitagliptine en vildagliptine gaven vergeleken met placebo een gewichtstoename van respectievelijk 0,7 kg (95%-BI 0,3-1,1) en 0,8 kg (95%-BI 0,2-1,3).2 Vergeleken met metformine gaven DPP-4-remmers een gewichtstoename van 1,5 kg (95%-BI 0,9-2,11). DPP-4-remmers hadden een gunstiger effect op het gewicht dan sulfonylureumderivaten (-1,92 kg; 95%-BI -2,34 – -1,49) en pioglitazon (-2,96 kg; 95%-BI -4,13 – -1,78), maar een ongunstiger effect dan GLP-1-receptoragonisten (1,56; 95%-BI 0,94-2,18).3
Men zag geen ernstige hypoglykemieën bij patiënten die een behandeling met DPP-4-remmers kregen. De Cochrane-review liet geen significante verschillen zien tussen sitagliptine en vildagliptine vergeleken met andere orale antidiabetica.2 Een gerandomiseerd onderzoek rapporteerde significant minder hypoglykemieën (5%) met sitagliptine dan met glipizide (32%) dat was toegevoegd aan metformine.4
Sitagliptine, saxagliptine en linagliptine kan men toepassen bij nierfunctiestoornissen, maar dat geldt ook voor gliclazide. Gliclazide wordt renaal geklaard, maar metabolisering vindt grotendeels plaats in de lever. Dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is daarom niet nodig.5
Beschouwing
DPP-4-remmers hebben weliswaar een aantrekkelijk werkingsprofiel, patiënten verdragen ze in het algemeen goed en ze lijken veilig toepasbaar, maar langetermijngegevens ontbreken. Wat betreft de effecten op het HbA1c, het lichaamsgewicht en het optreden van hypoglykemieën onderscheiden deze middelen zich niet in positieve zin van de klassieke antidiabetica (uitgezonderd de sulfonylureumderivaten wat betreft het optreden van hypoglykemieën). Overigens is hierbij de keuze van het sulfonylureumderivaat van belang: met name glibenclamide heeft hierin een ongunstig profiel.
Van groot belang is verder dat er geen bewijs bestaat voor de effectiviteit van DPP-4-remmers op (diabetesgerelateerde) mortaliteit en morbiditeit, noch op de kwaliteit van leven.1 Tot slot mag niet onvermeld blijven dat de kosten van behandeling met DPP-4-remmers substantieel hoger liggen dan behandeling met de klassieke orale antidiabetica. Behandeling met een DPP-4-remmer en gliclazide gedurende een maand kost respectievelijk circa € 40,- en € 3,-. Bij een over de gehele linie minder goed presteren van DPP-4-remmers in vergelijking met de klassieke middelen, mag men het kostenaspect niet negeren.
Conclusie
Zolang goede argumenten voor het voorschrijven van DPP-4-remmers ontbreken, past een afwachtende houding. De beschikbare evidence wijst uit dat na metformine het voorschrijven van een sulfonylureumderivaat (bij voorkeur gliclazide) nog steeds de te nemen tweede stap is in de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2.
Literatuur
- 1.↲↲Gorter KJ, Van de Laar FA, Janssen PGH, Houweling ST, Rutten GEHM. Diabetes: glycaemic control in type 2 (drug treatments). BMJ Clinical Evidence 2012;10:609.
- 2.↲↲Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2008 16;(2):CD006739.
- 3.↲↲Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;12;344:e1369.
- 4.↲Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP; Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9:194-205.
- 5.↲Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI). Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;2:S10-S11.